郑一官并不习惯在气焰嚣张的西班牙贵族手下干活，终于有一天他开始了第一次反水行动，带着七八个兄弟干了一票大买卖，把西班牙人的航班时间表出卖给了西班牙的死敌荷兰人，从此站到了海洋新秀荷兰人一边。

郑一官和荷兰人、英格兰人结成了松散的同盟，共同打击西班牙人，顺便兼做海商和海盗，垄断了福建广东往旅宋、倭国方向的贸易，一时间财源广进。

两个月后，身为倭国长崎、平户侨领的李旦在平户去世了。李旦死后，他的产业和事业都归郑一官所有，骤然得到大批财富和帮手的郑一官自信心爆棚，居然联络了一帮好汉意图推翻德川幕府！

这批从事海外冒险的闽南人还没有正式举事，就被人告发了，郑一官率众仓惶分乘十三艘船出逃。驶至九洲西海岸的外岛洲仔尾，部属陈衷纪建言：“吾闻台湾为海上荒岛，势控东南，地肥饶可霸，今当先取其地，然后侵略四方，则扶余之业可成也。”

郑一官深以为然，率队抵达台湾伐木辟土，构筑寮寨。与此同时，派人率船队赴漳、泉故里招募移民，前后计三千余众。垦民分成十寨，发给银两和耕牛、农具等，开始了台湾最早的大规模拓垦活动。同时组织海上捕鱼和岛上捕猎，发展山海经济，以解决移民生产和生活的物质需要。

郑一官自立门户后，从福建招徕了郑兴、郑明、杨耿、陈晖、郑彩等部将。下设参谋、总监军、督运监守、左右谋士等，代统一寨众目，建立了初具规模的郑氏地方统治政权。他将部下分为十八先锋，结为“十八芝”，并从此改名为“芝龙”，而不再称“一官”。郑芝龙继续拓垦大业，势力不断壮大，成为当时海上最大的武装集团。“凡我内地之虚实，了然于胸。加以岁月招徕，金钱所诱饵，聚艇数百，聚徒数万……礼贤而尚士，劫富而施贫，来者不拒，而去者不追。”

此时隔海相望的福建发生严重旱灾，遍野赤土，许多村落连草根树皮都被吃尽。郑芝龙利用此机会，自率船队袭击福建、广东各地。纵横东南海上，声势所向披靡，官兵疲於奔命，莫可奈何。奔袭中，郑芝龙等还招抚了泉州饥民数万人赴台拓垦，沿海饥民及无业者竞往投靠。这一仗郑芝龙打败官兵了，使厦门从此成为郑氏的地盘，势力日益强盛，官兵不能敌，

明朝官方从海洋退缩，海商和海盗成为海上的统治者。郑芝龙海上势力的日益扩张强盛，引起朝廷的恐惧，多次派兵追剿，但均失败。朝廷既无力剿灭郑芝龙，又为了利用这支海上势力与西夷抗衡，镇压其他“海盗”，只好对郑芝龙施行绥抚。

福建巡抚熊文灿允诺给郑成功一个五虎游击将军的头衔，从此郑芝龙有了合法的官方身份，并且离开他多年经营的海上贸易根据地台湾，坐镇闽海。此时，郑芝龙有部众3万余人，船只千余艘。当年闽南又遭大旱，饥民甚众。郑芝龙，再度招纳漳、泉灾民数万人，“人给银三两，三人给牛一头”，用海船运到台湾垦荒定居，使得台湾的实力进一步增加。